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Sistema imunitário e imunidade nos porcos. Regulação das citoquinas

O que são as citoquinas? O que fazem e como funcionam no sistema imunitário?

O início, a activação e a regulação da inflamação, da resposta imunitária inata e específica e também das reacções de fase aguda devem-se, em grande parte, a polipéptidos pequenos, genericamente chamados de citoquinas que se unem a receptores específicos em células diana.

As citoquinas são segregadas por muitos tipos de células, talvez por todos, especialmente os linfócitos e macrófagos activados em resposta a diversos estímulos.

A síntese de citoquinas é um fenómeno de curta duração, estritamente controlado e sujeito à presença de um agente ou estímulo externo. Uma vez sintetizadas, são rapidamente segregadas, agem e são utilizadas sem se acumular. Além disso, dada a alta afinidade dos seus receptores, é requerida uma dose mínima de citoquinas para ter um efeito biológico.

As citoquinas podem ter uma acção autócrina, quando interagem com receptores da mesma célula que as produziu, ou uma acção parácrina, quando actuam sobre células vizinhas. Além disso, podem ter uma acção endócrina, semelhante às hormonas "clássicas", quando passam para o sangue e podem alcançar e actuar sobre células e tecidos distantes.

As citoquinas nunca actuam sozinhas, há diferentes citoquinas, segregadas juntas, que se influenciam mutuamente. As citoquinas podem actuar em diferentes tipos de células (pleiotropismo) e determinar, segundo o caso, respostas semelhantes ou diferentes. Por outro lado é também possível que diferentes citoquinas possam agir sobre a mesma célula, determinando efeitos semelhantes (efeito redundante).

Algumas citoquinas podem cooperar (efeito sinérgico) ou, inversamente, podem antagonizar (efeito antagónico). A capacidade de uma citoquina para aumentar ou suprimir a activação de outras citoquinas é de uma importância fundamental na regulação positiva ou negativa dos mecanismos da resposta imunitária ou inflamatória.

Para actuar, as citoquinas unem-se a receptores específicos da superfície celular e esta união determina a transmissão do sinal do citoplasma para o núcleo, que está mediada pela expressão de genes que poderão estar inactivos.

Dado que as citoquinas têm actividades tão importantes e diferentes, também devem ter mecanismos de controlo eficazes para prevenir uma acção descontrolada que causaria efeitos patológicos. Estes mecanismos de controlo de receptores incluem: 1) redução da expressão do receptor, 2) "decoy receptor" que não transmite o sinal 3) receptores solúveis, consequência da separação do domínio extracelular do receptor, que se une a citoquinas fora da célula, 4) receptores antagonistas que competem com a citoquina no receptor de união e não activam a transmissão do sinal, 5) citoquinas antagonistas com actividade inibidora (citoquinas anti-inflamatórias) que são capazes de diminuir a síntese de receptores de activação ou aumentar os mecanismos de controlo.

As citoquinas implicadas na imunidade inata e específica classificam-se em grupos principais:

  1. Interleuquinas (IL -): um grupo amplo e heterogéneo de citoquinas com uma ampla função e efeito sobre os leucócitos. Até 2017 foram descobertas e numeradas 38 interleuquinas;
  2. Factor de Necrose Tumoral (TNF-): são duas citoquinas relacionadas, uma produzida principalmente pelos macrófagos (TNF-α) e a outra pelos linfócitos T (TNF-β). O seu nome ("Factor de Necrose Tumoral") deriva da sua capacidade para induzir a apoptose (morte celular programada) nas células cancerosas. No entanto, a TNFα tem numerosas funções pro-inflamatórias e imunitárias;
  3. Interferones (IFN): dividem-se em IFN de Tipo I (IFN-α, IFN-β) e IFN de Tipo II (IFN-γ). São proteínas sintetizadas durante a resposta inata contra vírus (IFN de Tipo I) e por células imunitárias durante a resposta das Th1 (IFNγ).
  4. Factores de crescimento: muitas citoquinas têm efeitos importantes sobre a proliferação de células imunitárias, tais como IL-2, IL-3, IL-5, IL-7 e também alguns CSF ("Colony Stimulating Factor") como G-CSF, M- CSF e GM - CSF. TGF β tem um efeito imunorregulador / inibidor.
  5. Quimioquinas: são uma ampla família de polipéptidos que têm um papel no recrutamento e quimiotaxe de leucócitos e linfócitos durante a inflamação e resposta imunitária. As principais quimioquinas são: 1) IL-8 é uma quimioquina específica para os neutrófilos; 2) MCP1 recruta e activa monócitos; 3) MIP-1a recruta monócitos, linfócitos T e NK; 4) RANTES recruta monócitos, linfócitos T e NK, basófilos e eosinófilos; 5) eotaxina, que recruta eosinófilos.

Tabela 1. Citoquinas agrupadas segundo a sua principal função imunitária

Funções Citoquinas
Início e manutenção da resposta inflamatória / inata IL-1, TNF-α, IFN-α/β, IL-8, IL-6, IL-15, IL-18, IL-12
Regulação da imunidade específica CITOQUINAS ACTIVADORAS
Activadoras de Th1: IL-12, IL-18
Activadoras de Th2: IL-4
Activadoras de Th17: IL-6, IL-23
CITOQUINAS EFECTORAS
Th1: IL-2, IFN γ
Th2: IL-4, IL-5, IL-13
Th17: IL-17, IL-21
Treg: IL-10, TGFβ
Recrutamento de células imunitárias/inflamatórias Quimioquinas (IL-8, MCP1, MIP-1, Rantes, Eotaxina)
Controlo e desactivação da inflamação e da imunidade IL-10, TGFβ
Proliferação e diferenciação de células imunitárias GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-15

Tabela 2. Funções das principais citoquinas implicadas na regulação da imunidade

Citoquinas Origem principal Funções
IL-1 Células epiteliais, células infectadas, neutrófilos, macrófagos Activação de células inflamatórias / inatas e células endoteliais; Indução da febre
TNF-α Células epiteliais, células infectadas, neutrófilos, macrófagos, células NK Activação de células inflamatórias / inatas e células endoteliais; Efeito endócrino; Indução catabólica
IL-8 Células epiteliais, endoteliais e inatas Recrutamento e activação de neutrófilos
IL-6 Células endoteliais, neutrófilos, macrófagos Activação de células inflamatórias / inatas e células endoteliais; Efecto sistémico endócrino com indução catabólica
MCP1 Células epiteliais, endoteliais e inatas Recrutamento e activação de monócitos
IFNα/β Células infectadas Actividade antiviral; Activação de células inatas, indução de moléculas de adesão; Aumento da expressão de MHC nas células dendríticas
IFNγ Células NK, linfócitos δ T, linfócitos Th1, linfócitos T citotóxicos T (CTL) Papel principal na imunidade mediada por células contra agentes patogénicos intracelulares: activação de macrófagos, células NK, CTL, manutenção da diferenciação Th1.
IL-15 Células dendríticas Proliferação e activação das células NK e NKT; Prolongamento das sobrevivência das células T de memória
IL-12 Células dendríticas, macrófagos Indução Th1
IL-18 Células dendríticas, macrófagos Indução Th1; Actividade proinflamatória
IL-17 Linfócitos Th 17 Actividade proinflamatória; Recrutamento e activação de neutrófilos; Aumento de péptidos antimicrobianos
IL-22 Linfócitos Th 17 Impulso da inflamação aguda mediada por neutrófilos junto com IL-17
IL-10 Macrófagos M2 polarizados, linfócitos T reg , linfócitos Th2- Actividade anti-inflamatória e imunossupressão
TGFβ Linfócitos T reg, Linfócitos Th2 Actividade anti-inflamatória e imunossupressora
IL-2 Linfócitos T Proliferação e activação de células T e B; activação de células NK
IL-4 Linfócitos Th2 Citoquinas Th2: estimulação e crescimento de células B, indução da secreção de IgA e IgE
IL-5 Linfócitos Th2 Citoquinas Th2 implicadas na produção de eosinófilos

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