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O sistema imunitário e a imunidade no porco. Imunidade mediada por células

É o principal mecanismo de defesa contra infecções intracelulares, especialmente vírus.

A imunidade mediada por células (CMI) é considerado o principal mecanismo de protecção e eliminação de agentes infecciosos intracelulares, especialmente as infecções virais.

Com este objectivo, a activação das células efectoras inatas, mediada por TLR, gera uma resposta Thelper1 (Th1) caracterizada pela activação de linfócitos T citotóxicos (CTL) e por uma resposta inflamatória.

A imunidade mediada por células desencadeia-se quando uma célula apresentadora de antigenes (APC) apresenta um antigene que é reconhecido por um linfócito T específico e começa a activação e a expansão clonal de Th1 e CTL específicos para o antigene.

Quando a imunidade mediada por células actua contra o vírus, as células dendríticas mielóides (mDc) actuam como APCs, que expressam TLR3 e produzem IL-12.

O estabelecimento de uma resposta Th1 requere a activação das células dendríticas em resposta ao dano tissular e a activação das células inflamatórias/inatas com secreção de interferões de tipo 1 (contra o vírus), IL-1, TNFα, IL-8 e IL-6. A estimulação concorrente dos mesmos TLRs (TLR3 e TLR 7 durante a infecção viral), expressa tanto nas células NK como nas DC, tem um papel chave na sua activação mútua, na produção deste padrão de citoquinas.

Este representa um ponto de conexão crucial entre a imunidade inata e a adquirida, capacitando as células dendríticas para dirigir a resposta para Th1.

A imunidade Th1 activa alguns mecanismos efectores da imunidade inata contra os antigenes alvo de um modo mais efectivo. Mediante a secreção de citoquinas (principalmente IFNγ), desencadeia a morte das células infectadas por parte dos macrófagos e das NK, enquanto que os anticorpos específicos activam a via clássica do complemento e/ou activam reacções ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos) e fagocitose. Especificamente, a resposta celular efectora contra os microrganismos intracelulares (vírus, bactérias intracelulares e protozoários) baseia-se na morte e eliminação das células infectadas e, em última instância, é levada a cabo por:

  1. Linfócitos T citotóxicos específicos (CTL) que matam, por apoptose, as células infectadas promovendo a eliminação do vírus na resposta primária e estabelecendo uma meméria específica que permite a eliminação da infecção. A acção dos CTLs induz a apoptose da célula alvo ao secretar "proteínas perforinas" que criam poros na membrana celular e permitem a entrada das granzimas, que induzem a morte celular programada bem como a expressão do ligando Fas, que adere às moléculas Fas da superfície das células alvo induzindo senais de morte.
  2. As células NK matam as células infectadas por vírus seja directamente ou mediante a adesão a anticorpos (reacções ADCC). A sua acção vê-se inibida pela união de moléculas MHC I de elevado peso molecular a células sãs, enquanto que exercem citotoxicidade em células que têm uma expressão reduzida ou nula de MHC I (um mecanismo pelo qual os vírus tentam evitar a acção dos CTLs).
  3. Os macrófagos inflamatórios activados pelo IFN-γ reconhecem e fagocitam as células apoptóticas após a acção citotóxica dos CTL e as NK; também podem produzir TNFα induzindo apoptose.

Além disso, a mudança de isotipo das IgG das células B (especialmente IgG2a) é promovido pelo IFN-γ, a citoquina Th1 prototípica. Com efeito, durante a CMI desencadeia-se uma resposta efectora mediada por anticorpos contra as células infectadas e também se baseia na luta contra as bactérias/vírus intracelulares:

  1. Anticorpos neutralizantes para os agentes patogénicos
  2. Anticorpos de fixação do complemento para a opsonização e fagocitose do agente patogénico
  3. Anticorpos que activam o complexo de ataque à membrana a partir do complemento, provocando virolise devido à citotoxicidade directa das células infectadas
  4. Anticorpos que medeiam as reacções ADCC contra as células infectadas

A fagocitose do complexo imunitário (anticorpo-agente patogénico) é causada pelos fagócitos inflamatórios; em primera instância é provocada por neutrófilos e posteriormente por monócitos/macrófagos recrutados pelas quimiocinas (IL-8, MCP1).

Pese a que os anticorpos possam neutralizar viriões em fase extracelular e matar células infectadas, a imunidade mediada por células tem um papel importante no controlo das infecções virais e o seu mecanismo principal é a citotoxicidade mediada por linfócitos T.

Em resumo, a activação de uma resposta CMI requer uma imunidade inata, com uma activação celular inata precoce mediada pelo reconhecimento do sinal de "perigo" pelos sensores inatos (TLRs, complemento, proteínas de fase aguda) e uma produção óptima de IFN α / β e IL-1, TNFα, IL-8 e IL-6.

Portanto, os mecanismos básicos que ligam a imunidade inata e a adquirida são:

  1. A cooperação entre NK-DCs-macrófagos com activação recíproca e produção de IFN-γ, IL-12 e IL-15
  2. Maturação / activação de mDC agindo como APC
  3. Os IL-12 e IFN-γ produzidos pelas céulas da imunidade inata desencadeiam a resposta Th1 que sustem a resposta imunitária mediada por células
  4. Os Th1 CD4+ activados pela secreção de IFN-γ e IL-2, estimulam as funções efectivas de NK e macrófagos e a posterior citotoxicidade específica dos linfocitos T (CTLs) que complementam a eliminação vírica e criam memória citotóxica

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