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O sistema imunitário e imunidade no porco. Reconhecimento de agentes patogénicos

O reconhecimento do agente patogénico é o primeiro passo da resposta imunitária defensiva; tanto a imunidade inata como a específica têm mecanismos para o reconhecer.

Os sistemas inatos de reconhecimento celular baseiam-se em proteínas superficiais ou intracelulares de células epiteliais, neutrófilos, macrófagos e células dendríticas e em receptores citoplasmáticos solúveis. Todos estes receptores são, geralmente, chamados PRRs (Receptores de Reconhecimento de Padrões) e ligam-se a moléculas PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Agentes Patogénicos) expressas somente pelo agente patogénico (lipopolisacáridos, hidratos de carbono e lipoproteínas bacterianas, peptidoglicanos, ARN, ADN, etc.) bem como flora comensal.

Reconhecimento de agentes patogénicos pelo sistema imunitário inato ou natural

TLR (receptores tipo Toll). Foram identificados dez membros diferentes no porco. São capazes de reconhecer os produtos bacterianos fora das células e o ácido nucleico viral dentro da célula. Assim, alguns TLR localizam-se em compartimentos intracelulares para reconhecer o ácido nucleico viral ou bacteriano. Outros TLRs estão na superfície celular e reconhecem produtos bacterianos (lipoproteínas, peptidoglicanos, lipopolisacáridos).

RLRs Receptores parecidos a RIG-I (Gene inductível pelo ácido retinóico I). São receptores citoplasmáticos que reconhecem dsRNA viral.

Proteínas NOD (Domínio de oligomerização por união de nucleótidos) São PRRs citosólicos que cooperam com TLRs no reconhecimento de produtos bacterianos.

CLR (Receptores de lectina de tipo C) são uma familia de receptores de superficie que incluem a colectinas, as pentraxinas, as selectinas, os receptores de dectinas e as manoses.

As proteínas pertencentes ao sistema do complemento e as proteínas de fase aguda são capazes de actuar como um receptor solúvel de reconhecimento: fragmento C3, proteína de união à manose (MBP), surfactantes, proteína C reactiva (CRP).

A activação mútua de células em diferentes níveis tissulares, células epiteliais e endoteliais e, especialmente, células inflamatórias e inatas, é a primeira barreira física e funcional contra agentes patogénicos desencadeando a resposta inflamatória.

Tabela 1: Sistemas de reconhecimento inato ou natural do agente patogénico.

RECEPTORES ACTIVIDADE DE RECONHECIMENTO
Grupo de TLR (membrana ou intracelular) Reconhecimento de produtos bacterianos e de fungos TLR1 Lipopéptidos (bactéria e micoplasmas)
TLR2 Lipoproteínas e proteoglicanos (gram+)
Lipopéptidos (micoplasmas)
LPS (Leptospira)
Lipo arabino manano (micobactéria)
Lipopéptidos (micoplasmas) (gram+)
Zimosano (fungos)
TLR4 LPS (gram-)
Proteína F de RSV
HSP60 (Chlamydia)
TLR5 Flagelina (muitas bactérias)
TLR6 Regula o TLR2
Lipopéptidos (micoplasmas)
Lipopéptidos (micoplasmas) (gram-)
Zimosano (fungos)
TLR9 CpG DNA bacteriano
TLR10 Desconhecido
Reconhecimento de produtos de vírus TLR3 dsRNA
TLR7
TLR8
ssRNA. Restringe-se a pDCs e não se expressa nos cDCs
TLR9 CpG DNA de vírus. Restringe-se a pDCs e não se expressa nos cDCs
Familia
CLRs
(membrana)

Selectinas, dectina 1,2
receptores manose

Reconhece o domínio de hidratos de carbono do agente patogénico e induz a fagocitose ou a activação do inflamosoma, com a produção de citoquinas pró-inflamatórias, em particular, dirigindo a resposta imunitária para a finalização Th1 ou Th17.
RLRs
(intracelular)

RIG-1
MDA5
LGP2

Vincula o ARNsc durante a replicação de ARN do vírus, induzindo a produção de citoquinas pró-inflamatórias e IFN tipo I e confere um estado antiviral às células infectadas.
Proteínas NOD (citoplasmático-intracelular) NOD1
NOD2
Interacção com componentes microbianos (porções de proteoglicanos) através da sua região específica. Os NOD suínos expressam-se intensamente nos gânglios linfáticos mesentéricos e nos tecidos linfóides associados ao intestino (GALT), mantendo o seu papel na resposta imunitária inata contra as infecções bacterianas.
APPs (Proteínas de fase aguda)
(solúvel)
Proteína C-Reactiva (CRP) Produzido no fígado, une-se aos resíduos de fosfatidilcolina presentes na parede de algumas bactérias e fungos, activando o sistema do complemento de maneira clássica e aumentando a fagocitose por macrófagos (fagocitose mediada por opsonina).
Lectina de união à manose (MBL) É uma colectina do grupo de lectinas capaz de unir açúcares que contêm manose, reconhecendo assim um grande número de vírus, bactérias, fungos e protozoários. MBL é capaz de activar o sistema do complemento de uma forma clássica ou C1-independente que promove a fagocitose mediada por opsoninas.

Sistemas específicos de reconhecimento de agentes patogénicos

As células imunitárias específicas B e T têm receptores que reconhecem determinantes específicos de antígene (epítopos) do agente paogénico.

Os linfócitos B Naïve têm múltiplos receptores de superfície chamados BCR (receptor de células B) constituídos por uma imunoglobulina de superfície, IgM ou IgD, específica para um único antigene. Durante o desenvolvimento das células B na medula óssea cria-se, por recombinação genética, um enorme reportório de BCRs e, por conseguinte, de células B, para reconhecer um enorme número de antigenes específicos sobre os agentes patogénicos.

O receptor de células T (TCR) de linfócitos T cooperadores (Thelper) e linfócitos T citotóxicos é constituído por duas cadeias α e β. O TCR dos linfócitos T e δ é constituído por duas cadeias γ e δ. Com um mecanismo similar produz-se a variabilidade do reconhecimento antigénico de TCR nos linfócitos T.

As células B reconhecem os determinantes antigénicos nativos do agente patogénico e o sinal transduz-se dentro da célula mediante a activação de uma glicoproteína associada (CD79α / β). Uma vez internalizado o complexo antigene-BCR, as células B processam o antigene e apresentam-no em associação com o MHC II aos linfócitos T colaboradores. A co-estimulação entre células B e T é essencial para a activação das células B e para desencadear uma formação eficiente de anticorpos. Uma co-estimulação eficaz também requer um sinal mediado por um complexo CD21 / CD19 que reconhece o fragmento do complemento (C3d) no agente patogénico.

Pelo contrário, as células T reconhecem determinantes de antigenes processados e apresentados por APC em associação com o MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade).

O MHC II são moléculas presentes principalmente na superficie de APC profissionais, tais como células dendríticas maduras, macrófagos inflamatórios activados e células B activadas. Por sua vez, o MHC I apresenta antigenes endógenos a linfocitos T citotóxicos.

Nos suínos, os genes de MHC (conhecidos como SLA: "Antigene Leucocitário Suíno") estão no centrómero do cromossoma 7. Os setenta genes (haplótipos) foram definidos pela primeira vez em 1970 e distribuem-se em 3 classes:

  1. SLA I que codifica as moléculas de MHC I expressas na maioria das células nucleadas excepto as neuronais e os trofoblastos. As moléculas de MHC estão associadas e apresentam antigenes intracitoplásmicos (por exemplo, antigenes virais) a células T CD8 +. As moléculas de MHC I são constituídas por uma cadeia pesada α (altamente polimórfica) e duas β2 ligeiras chamadas β2-microglobulina.
  2. SLA II: As moléculas do MHC classe II expressam-se em linfócitos B, em APC profissionais, e nalgumas sub-populações de linfócitos T independentemente do seu estado de activação. As moléculas de MHC II estão associadas a antigenes processados (fagocitados e degradados em péptidos) dentro das APC. As moléculas de MHC II consistem numa cadeia α e uma β.
  3. SLA III: São genes que codificam para elementos do complemento, citocinas, etc.

Para activar o linfócito Th, o sinal mediado pelo reconhecimento TCR do complexo antigene-MHC deveria estar associado ao sinal mediado pela união de moléculas de co-estimulação superficial: o CD28 (em células T) une-se ao CD80 (no APC) ou ao CD86 (em células B), e o CD40 (no APC) une-se ao CD154 (em células T). Esta co-estimulação aumenta a produção de citocinas para a proliferação de células T (IL-2) e também a diferenciação de Th mediada por citoquinas.

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