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À procura de uma solução para o Streptococcus suis

Porque é que não há uma vacina comercial eficiente contra Streptococcus suis?

2ª feira 5 Agosto 2019 (há 14 dias)
gosto

A batalha de produtores pecuários, veterinários e investigadores em todo o mundo contra o Streptococcus suis arrasta-se há muito tempo. O S. suis é uma doença importante, responsável por meningite, septicemia e outras patologias invasivas, especialmente em leitões desmamados. A composição genética de S. suis varia em todo o mundo, dificultando seu diagnóstico e epidemiologia. O S. suis é também uma doença zoonótica emergente para trabalhadores da indústria suína (doença ocupacional). Em algumas regiões, especialmente em certos países asiáticos, é uma causa frequente de surtos graves em seres humanos expostos a animais doentes ou a produtos suínos contaminados. Actualmente, o uso de antibióticos está a ser limitado em todo o mundo, o que significa que os produtores de porcos terão que confiar mais em métodos de prevenção do que no uso profilático / metafilático de antibióticos. Então, por que não existe vacina comercial eficaz contra o Streptococcus suis? (Segura M., 2015).

O que é o Streptococcus suis?

O Streptococcus suis é uma bactéria presente de forma natural no tracto respiratório superior dos porcos, assim como no tracto digestivo e genital. A totalidade dos animais de uma exploração podem ser portadores desta bactéria, o que significa que estão colonizados, ainda que não mostrem sinais clínicos. Estes portadores podem transmitir a bactéria a outros animais (Gottschalk M, Segura M., 2019).

Figura 1. Principais tipos de sequências (STs) do serótipo 2 do  Streptococcus suis  determinado por tipagem de sequência multilocus (MLST). As estirpes do serótipo 2 de ST1 estão principalmente associadas à doença de porcos (quando há dados disponíveis) e humanos na Europa, Ásia, África e América do Sul (Argentina). ST7, um locus variante do ST1, é endémico para a China continental. A situação é diferente na América do Norte, onde poucos casos clínicos de ST1 em porcos, e apenas 1 em humanos, foram descritos. De facto, as estirpes norte-americanas do serótipo 2 pertencem principalmente ao ST25 (humanos e porcos) e ao ST28 (somente porcos). O último ST é também associado a casos clínicos de porcos na China continental, Austrália, Japão e Tailândia. Curiosamente, o Japão e a Tailândia são os únicos países que também descrevem casos humanos pelo ST28. Além da América do Norte, casos humanos foram descritos pela ST25 na Austrália e na Tailândia. Finalmente, o ST20 só tem prevalência na Europa (especialmente na Holanda). Neste gráfico, os números (1, 20, 25, 28, 104) dos diferentes hospedeiros indicam diferentes STs (por exemplo: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) e cada ST foi desenhado com uma cor diferente.  A figura foi modificada de: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk M. Critical Streptococcus suis fatores de virulência: Todos eles são realmente críticos? Tendências Microbiol. 2017; 25 (7): 585-599. doi: 10.1016 / j.tim.2017.02.005, com permissão de direitos autorais.
Figura 1. Principais tipos de sequências (STs) do serótipo 2 do Streptococcus suis determinado por tipagem de sequência multilocus (MLST). As estirpes do serótipo 2 de ST1 estão principalmente associadas à doença de porcos (quando há dados disponíveis) e humanos na Europa, Ásia, África e América do Sul (Argentina). ST7, um locus variante do ST1, é endémico para a China continental. A situação é diferente na América do Norte, onde poucos casos clínicos de ST1 em porcos, e apenas 1 em humanos, foram descritos. De facto, as estirpes norte-americanas do serótipo 2 pertencem principalmente ao ST25 (humanos e porcos) e ao ST28 (somente porcos). O último ST é também associado a casos clínicos de porcos na China continental, Austrália, Japão e Tailândia. Curiosamente, o Japão e a Tailândia são os únicos países que também descrevem casos humanos pelo ST28. Além da América do Norte, casos humanos foram descritos pela ST25 na Austrália e na Tailândia. Finalmente, o ST20 só tem prevalência na Europa (especialmente na Holanda). Neste gráfico, os números (1, 20, 25, 28, 104) dos diferentes hospedeiros indicam diferentes STs (por exemplo: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) e cada ST foi desenhado com uma cor diferente. A figura foi modificada de: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk M. Critical Streptococcus suis fatores de virulência: Todos eles são realmente críticos? Tendências Microbiol. 2017; 25 (7): 585-599. doi: 10.1016 / j.tim.2017.02.005, com permissão de direitos autorais.

O S. suis existe em todo o mundo e difere muito entre regiões (figura 1). A bactéria foi originalmente classificada em 35 serótipos definidos pelos açúcares presentes na "cápsula" que circunda a superfície bacteriana (está a ser debatido se alguns desses serótipos pertencem ou não a S. suis). No entanto, os principais serótipos obtidos em casos clínicos em porcos são o 2 (mundialmente), 9 (alguns países europeus) e 3, 1/2 e 7 (principalmente na América do Norte e Ásia no caso do serótipo 3). O S. suis também é classificado em "tipos de sequência", que são baseados nas "impressões digitais de DNA" das bactérias (Goyette Desjardins, et al., 2014). Cada serótipo de S. suis contém, portanto, numerosos tipos de sequência (figura 1). Toda essa diversidade significa que as infecções por S. suis apresentam, a nível individual, características únicas em termos de serótipo, tipo de sequência, potencial zoonótico e resultado clínico. Essa grande quantidade de variação ajuda a explicar porque é tão difícil criar uma vacina "universal" que proteja contra todas as infecções por S. suis em porcos em todo o mundo (Goyette Desjardins, et al., 2014).

Tipos de vacinas

Há muitos tipos de vacinas e todos têm vantagens e inconvenientes.

Os animais podem ser protegidos injectando-lhes um componente da bactéria (sub-unidade), uma bactéria viva-atenuada ou uma bactéria morta (inactivada).

As vacinas experimentais de sub-unidades contra S. suis parecem prometedoras, mas requerem adjuvantes potentes (soluções para amplificar a resposta do sistema imunitário). Além disso, como a S. suis é tão diverso, encontrar um componente específico (por exemplo, uma proteína) capaz de proteger contra todas as estirpes de S. suis continua a ser um desafio. A combinação de diferentes proteínas de S. suis (antigénios) numa vacina de sub-unidade provavelmente seria a que proporia melhores opções para uma protecção mais "universal" e eficiente. Por outro lado, ainda que as vacinas vivas-atenuadas ofereçam hipotético beneficio de não requerer vacinas de reforço nem adjuvantes, apresentam um risco para a saúde pública, já que S. suis é zoonótico e a estirpe injectada pode recuperar a sua virulência.

O segundo inconveniente das vacinas atenuadas face a S. suis é que os animais infectados, de forma natural ou experimental, produzem níveis baixos de anticorpos, pelo que é difícil imaginar que uma estirpe atenuada (que pode ser facilmente eliminada do hospedeiro) será capaz de induzir uma resposta protectora quando uma estirpe virulenta não é capaz de o fazer. De facto, isto pode explicar porque é que é utilizado um protocolo de injecções múltiplas na maioria dos estudos com vacinas vivas-atenuadas (Segura M., 2015).

O último tipo de vacinas normalmente avaliadas para a prevenção de S. suis são aquelas baseadas em bactérias mortas (inativadas) ou “bacterinas”, que reduzem o risco para a saúde pública, mas também sua capacidade de estimular o sistema imunológico, fornecendo resultados controversos (Segura M., 2015). Actualmente, as bacterinas autógenas representam a única opção disponível no campo. Estas vacinas são bacterinas preparadas especificamente para cada exploração, realizadas a partir da amostragem dos animais da própria exploração. Deste modo, embora haja grande variação entre infecções por S. suis segundo a região, os animais vacinados estão protegidos contra as estirpe(s) que causam problemas clínicos na exploração em questão. No entanto, o diagnóstico por S. suis como causa primária da doença pode complicar a escolha da(s) estirpe(s) a utilizar na vacina autógena. Dito isto, são necessárias mais investigações de todo o tipo de vacinas, antes de tirar conclusões sobre qual a solução definitiva. Até 2019, a grande maioria das publicações sobre imunização contra S. suis estudaram as vacinas de sub-unidades, depois as bacterinas e, finalmente, as vacinas vivas-atenuadas (figura 2).

Figura 2. Número de investigações por tipo de vacina contra  Streptococcus suis  desde 1990 (usando informações de Segura M., 2015 e o banco de dados PubMed). Em algumas publicações, as bacterinas não foram o principal tipo de vacina estudada, mas foram usadas como controlo. 2 *: Apenas dois estudos de campo publicados foram realizados utilizando bacterinas nativas preparadas por empresas autorizadas.
Figura 2. Número de investigações por tipo de vacina contra Streptococcus suis desde 1990 (usando informações de Segura M., 2015 e o banco de dados PubMed). Em algumas publicações, as bacterinas não foram o principal tipo de vacina estudada, mas foram usadas como controlo. 2 *: Apenas dois estudos de campo publicados foram realizados utilizando bacterinas nativas preparadas por empresas autorizadas.

Desafios no desenvolvimento de vacinas contra S. suis

Actualmente não há acordo internacional sobre como avaliar a eficácia das vaciunas, pelo que é muito difícil comparar os resultados de diferentes formulações. Não apenas há variação entre estudos relativamente à formulação da vacina, vacinas de reforço e animais imunizados (porcas vs. leitões)... mas também em como determinar se, no fim, a vacina está a proteger os animais! É importante classificar os anticorpos nos seus isótipos (ou sub-classes de anticorpos) para poder prever o tipo de resposta imunitária gerada pela imunização: a resposta ideal implica a destruição bacteriana. No caso de S. suis, este efeito pode ser medido por um ensaio bactericida (Killing assay) que garanta que os anticorpos produzidos pela vacina são funcionais. A funcionalidade depende do isotipo de anticorpo produzido: nem todos são capazes de induzir a eliminação de S. suis. No entanto, actualmente não existe nenhum protocolo standartizado para avaliar a eficácia das vacinas frente a S. suis (p.e.: modelo animal, infecção experimental, ensaios bactericidas...), coisa que contribui ainda mais para a confusão à volta da interpretação dos resultados dos ensaios de vacinas (Segura M., 2015). Por exemplo, dos 17 estudos sobre vacinas contra S. suis publicados entre 2015 e 2019, a maioria analizaram a presença de anticorpos e realizaram avaliações de mortalidade em ratos. Nem metade dos estudos mencionados realizou testes bactericidas (e, entre os que o fizeram, a metodologia utilizada variou muito), ou análise do(s) tipo(s) de anticorpo(s) produzido(s). E ainda menos foi analisada a morbidade / mortalidade ou testados em porcos! Cabe ressaltar que, embora a vacinação de ratos tenha um interessante poder preditivo, no caso de resultados negativos, as vacinas promissoras devem, sem dúvida, ser testadas em porcos sob condições experimentais (Figura 3). No entanto, a infecção experimental por S. suis em leitões convencionais, em condições de laboratório, gera resultados inconsistentes, causando outro inconveniente no desenvolvimento da vacina. De facto, a maioria dos serótipos de S. suis é incapaz de gerar sinais clínicos em condições experimentais. No caso das vacinas autógenas, quase não há relatos (apenas 2 artigos publicados nos últimos 30 anos, figura 2) ou estão incompletos e, na maioria deles, não há grupo controlo (não vacinado) para garantir conclusões científicas sólidas (Segura M., 2015).

Figura 3. Passos na análise da eficácia das vacinas experimentais (por tipo de vacina).
Figura 3. Passos na análise da eficácia das vacinas experimentais (por tipo de vacina).

Infelizmente, a avaliação de vacinas não é o único campo em que falta conhecimento. São necessários mais estudos sobre a interferência materna de anticorpos para determinar de forma conclusiva se a vacinação de porcas ou leitões é preferível e quando. Esta informação é fundamental para encontrar a janela ideal para a vacinação de leitões: quando os anticorpos maternos, transferidos pela porca, já tiverem desaparecido, mas antes que o leitão esteja completamente desprotegido (e, portanto, vulnerável à infecção). Finalmente, a vacina escolhida deve ser prática para aplicação em larga escala: minimizar o número necessário de revacinação e priorizar a imunização de porcas antes dos leitões seria um elemento valioso para reduzir custos e mão-de-obra para os produtores.
Estas questões complicam ainda mais o desenvolvimento de uma vacina ideal.

O que é que falta?

Com o aumento das restrições ao uso de antibióticos em todo o mundo, são cruciais mais estudos sobre o desenvolvimento e/ou melhoria de vacinas contra S. suis. Dada a grande diversidade de infecções por S. suis entre as regiões, as vacinas autógenas são provavelmente a melhor opção para protecção contra esta bactéria que representa um risco para a saúde de porcos e humanos. Dito isto, o protocolo de avaliação para estas vacinas requer padronização internacional e são necessários mais estudos para rapidamente tirar conclusões consistentes sobre o assunto, antes de o controlo sobre S. suis ser perdido.

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