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Uma abordagem diferente na vacinação contra a gripe

Peritos que investigam a gripe estão a tentar estimular a resposta de anticorpos para partes da hemaglutinina que são as menos variáveis entre uma estirpe e outra. Para isso elegem duas estirpes antigenicamente muito diferentes dentro do subtipo H1 ou H3, para vacinação primária e para a de rappel.

As vacinas contra a gripe suína são parecidas com as vacinas contra a gripe para humanos, mas não totalmente

As vacinas que actualmente se comercializam contra o vírus da Gripe Suína (VGS) são, tradicionalmente, inactivadas (ou mortas) e administram-se via injecção intramuscular (IM). Estas vacinas protegem ao induzir anticorpos contra a principal proteína da superfície viral, a hemaglutinina (HA). O ponto fraco destes anticorpos neutralizantes é que o seu objectivo são as partes mais variáveis da HA. Este é o motivo pelo qual as estirpes das vacinas para humanos se actualizam de pouco em poucos anos: para coincidir com as estirpes circulantes (Dormitzer et al, 2011).

As vacinas contra o VGS têm semelhanças com as vacinas mortas para humanos, mas também têm diferenças essenciais. Enquanto que as vacinas para humanos costumam conter antigenes purificados da superfície do vírus, sem adjuvantes, a maioria das vacinas contra o VGS são preparações do vírus inteiro com um adjuvante de base oleosa. E no caso das vacinas contra o VGS, a diferença para as humanas é que a dose antigénica e as estirpes vacinais não estão estandardizadas (Van Reeth and Ma, 2013). Devido às diferenças antigénicas e genéticas entre os VGS europeus e norte-americanos, as vacinas de cada região geográfica são produzidas localmente e contêm estirpes completamente distintas. A vacina mais amplamente usada no mercado europeu é trivalente e contém H1N1 tipo aviar, H1N2 tipo humano e um VGS H3N2 dos anos 2000 em combinação com um adjuvante à base de carbómero. Também se usa, frequentemente, uma vacina bivalente com um adjuvante oleoso. Baseia-se numa estirpe H1N1 suína tipo aviar e uma H3N2 humana isolada há mais de 35 anos. Vacinas similares nos EUA contêm estirpes representativas de mais de 3 linhagens distintas de VGS H1 e uma ou duas linhagens de H3N2. Recentemente foi lançada, em ambos os Continentes, uma vacina monovalente baseada no vírus pandémico H1N1 de 2009.

As complexidades da selecção de estirpes para a vacina contra o VGS

O VGS sofreu mais alterações que nunca na última década e a ausência de câmbios nas estirpes vacinais do VGS e nos protocolos converteram-se num problema importante. Pese a que virtualmente todos os VGS tenham evoluído os seus HA a partir de vírus que, pelo menos, tenham circularam uma vez na população humana, a epidemiologia da gripe é muito mais complexa em porcos do que nos humanos (Lewis et al, 2016). As múltiplas introduções do vírus da gripe dos humanos nos porcos em diversos países, juntamente com o facto de que os porcos não viagem como os humanos, contribuiu para uma enorme diversidade genética e antigénica do VGS. Este facto é ilustrado na figura 1 para o subtipo H3N2.

Figura 1. Evolução dos vírus da gripe H3N2 em humanos e em suínos. Os diferentes tons de verde indicam diferenças antigénicas no H3 HA; as estirpes víricas são indicadas com o local (abreviado) e o ano de isolamento. Os vírus humanos introduziram-se na população suína a princípios dos 1970s na Europa e, a meados dos 1990s e em 2010 na América do Norte. Isto levou à situação actual de 3 clados distintos de VGS H3N2 (ver as caixas de texto), um na Europa e dois na América do Norte. Os clados norte-americanos de forma ocasional, saltam de volta, para a população humana e, então, passam a chamar-se vírus "variantes".
Figura 1. Evolução dos vírus da gripe H3N2 em humanos e em suínos. Os diferentes tons de verde indicam diferenças antigénicas no H3 HA; as estirpes víricas são indicadas com o local (abreviado) e o ano de isolamento. Os vírus humanos introduziram-se na população suína a princípios dos 1970s na Europa e, a meados dos 1990s e em 2010 na América do Norte. Isto levou à situação actual de 3 clados distintos de VGS H3N2 (ver as caixas de texto), um na Europa e dois na América do Norte. Os clados norte-americanos de forma ocasional, saltam de volta, para a população humana e, então, passam a chamar-se vírus "variantes".

Os subtipos H1N1 e H1N2 do VGS ainda são mais diversos. Há três linhagens de H1 a circular simultaneamente em muitos países europeus: tipo aviar, tipo humano e o H1 pandémico de 2009. A sequência de aminoácídos dos seus HAs difere até 20-25% e há uma mínima reactividade cruzada serológica entre elas. Além disso, as linhagens e clados (sub-classificação dentro de uma linhagem) prevalentes diferem nas diferentes regiões europeias e ainda há outros clados a circular na América do Norte e na Ásia.

Deve-se destacar que, diferentemente das vacinas da gripe humanas, muitas das vacinas comerciais contra o VGS apresentam uma protecção relativamente ampla contra as variantes de deriva dentro de uma determinada linhagem H1 ou H3. Isto pode explicar-se pela presença de adjuvantes nestas vacinas, o que aumenta a intensidade (quantidade) e a reactividade cruzada da resposta dos anticorpos. O desafio, pelo contrário, é como proteger os porcos dos múltiplos vírus H1 e H3 de várias linhagens e clados que co-circulam. Isto requereria vacinas multivalentes que contivessem, pelo menos, 5 estirpes distintas de H1 e H3 do VGS. As estirpes apropriadas não só seriam diferentes em diferentes Continentes e regiões, como também necessitariam actualizações regulares. Estas vacinas VGS polivalentes são, tanto técnica como economicamente, difíceis de conseguir. Seria preferível o desenvolvimento de vacinas que pudessem oferecer uma protecção mais ampla e cruzada contra diferentes linhagens e clados.

A vacinação "prime-boost" heteróloga poderá dar uma protecção mais ampla que uma vacina polivalente concordante

Os investigadores que trabalham com a gripe estão a tentar estimular a resposta de anticorpos para partes da HA que são menos variáveis entre estirpes. Os epítopes destas partes têm sido bastante ignorados pelas vacinas tradicionais e as estratégias vacinais porque são "sub-dominantes". Um enfoque que parece prometedor é a eleição de duas vacinas antigenicamente muito distintas dentro do subtipo H1 ou H3 para vacinação primária e de rappel. Devido a que estas estirpes apresentem muito pouca coincidência nos epítopes imunodominantes mais variáveis, as células produtoras de anticorpos irão redirigir-se para os epítopes conservados, sub-dominantes. O nosso grupo de investigação na Universidade de Ghent demonstrou o potencial desta estratégia de "vacinação prime-boost heteróloga" num estudo com porcos usando vacinas inactivadas experimentais contra o VGS H3N2. Injectou-se uma estirpe europeia H3N2 em porcos não expostos a gripe e, após 4 semanas, foram injectados com uma estirpe H3N2 norte-americana, ou vice-versa, como mostra a figura 2.

Figura 2. Efeito dos protocolos vacinais tradicionais e da "vacinação de rappel heteróloga" na amplitude da resposta de anticorpos anti-H3N2. As bandeiras indicam as estirpes europeias e norte-americanas do VGS H3N2. O soro recolhido aos 14 dias após a segunda vacinação foi analisado para 15 vírus antigenicamente diferentes incluindo as estirpes vacinais. Os números representam o número de vírus para os quais os títulos de anticorpos HI foram ≥ 40.
Figura 2. Efeito dos protocolos vacinais tradicionais e da "vacinação de rappel heteróloga" na amplitude da resposta de anticorpos anti-H3N2. As bandeiras indicam as estirpes europeias e norte-americanas do VGS H3N2. O soro recolhido aos 14 dias após a segunda vacinação foi analisado para 15 vírus antigenicamente diferentes incluindo as estirpes vacinais. Os números representam o número de vírus para os quais os títulos de anticorpos HI foram ≥ 40.

Os anticorpos resultantes tinham uma reacção cruzada com quase 80% de um painel de 15 estirpes diferentes de H3N2 de origem humana e suína, em comparação com o valor inferior a 40% obtido pelo grupo controlo "prime-boost" homólogo (Van Reeth et al, 2017). Só se encontraram anticorpos contra ambas as estirpes vacinais após o prime-boost heterólogo, ou após 2 injecções de uma vacina bivalente que combinava ambas as estirpes, mas o alcance da reactividade cruzada foi muito maior no primeiro grupo. Usando diferentes vacinas para vacinação primária e para a de rappel, não só parece ser mais imunogénico que qualquer das vacinas existentes contra o VGS, como também poderá reduzir a quantidade total de vacina necessária.

É importante destacar que não funcionará bem qualquer combinação de estirpes antigenicamente diferentes do VGS H3N2 ou H1N1. Além disso, a ordem de administração das estirpes vacinais parece ter um efeito dramático sobre a resposta de anticorpos. Actualmente estamos a tentar deduzir a base científica destas observações e a melhorar ainda mais as vacinações prime-boost com H3N2 bem como com H1N1 e H1N2.

Dos ensaios experimentais ao uso no campo

Infelizmente, ainda não se estudaram os efeitos de realizar a primo-vacinação e a vacinação de rappel com diferentes vacinas comerciais contra o VGS, pelo que ainda não podemos recomendar um protocolo de vacinações "prime-boost" para usar no campo. Este enfoque alternativo requererá uma mentalidade mais aberta por parte dos vacinadores. Além disso, é improvável que um único protocolo de prime-boost seja adequado para animais de todas as idades. Contudo, cremos que alguns protocolos concretos podem melhorar alguns dos problemas que encontramos para realizar uma vacinação efectiva contra o VGS. A vacinação de leitões com estirpes distintas das de campo e das utilizadas para vacinar as porcas podem, até certo ponto, evitar o efeito dos anticorpos maternais. Além disso, é provável que a vacinação repetida de porcas alternando estirpes, seja mais imunogénica que utilizar a mesma estirpe repetidamente . Idealmente, também se deveria ter em conta a imunidade activa pré-existente para definir os protocolos. Com efeito, tanto as porcas como as nulíparas costumam ter sido previamente infectadas com uma ou mais estirpes do VGS. Foi demonstrado que esta imunidade prévia melhora e, em muitos casos, amplia a resposta de anticorpos à vacina morta, especialmente se a estirpe vacinal é diferente das que causaram as infecções anteriores.

A política de actualizar regularmente as estirpes vacinais contra o VGS não só é pouco prática, como também tem limitações. Não devemos esquecer que o êxito da vacinação dependerá de muitos factores para além da concordância da estirpe vacinal, como o historial de infecções por gripe, o adjuvante e a dose antigénica da vacina (Van Reeth and Ma, 2013). Estes outros factores são, provavelmente, mais importantes nos suínos que nos humanos.

Agradecimentos

A investigação sobre gripe no laboratório das autoras conta com o apoio do Fundo de Investigação Especial da Universidade de Ghent, do Serviço Público Federal para a Saúde, Segurança da Cadeia Alimentar e do Meio Ambiente da Bélgica e da Comissão Europeia.

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